發展脊髓修復技術的呼吁(籲)書
本篇文章是一署名 mj 的大陸同胞在本會留言板上的投書,文中他對目前大陸
及世界上所發展的脊髓修復技術作了非常完整的概述,是一篇值得傳閱參考
的資料,乃將其整理收錄於本「脊髓損傷醫訊」之 「脊髓損傷篇」中。
(2003/04/114)

  脊髓外傷等各種原因所致的脊髓壞死為不可逆,它的治癒途徑只有一個那就是神經細胞移植修復。然而神經修復是一門復雜的科學細胞移植,並不是想象的那樣簡單:注射細胞就算完成。它需視情況採取各種措施,並可有不同效果。

  當前,研究雖已有一定基礎,但從未解決兩個問題。首先,盡管胎兒組織抗原性相對而言是較低的,但它仍存在同種免疫原性,並且脊髓與大腦不同;大腦因血腦屏障使其移植物幾乎不受細胞免疫和體液免疫的影響。但脊髓則正好相反,它具有良好的血液循環和體液循環,而免疫細胞可直接殺傷移植物。雖然科研人員嘗試應用免疫抑制劑,但幾乎所有移植物都隨時間推移而漸漸失效。另外,修復脊髓所用神經細胞都是採自胎腦,因條件限制無法從分化程度較低的胚胎中提純功能完全吻合的脊神經細胞。現代科學的快速進步已從技術領域克服了這些阻礙,克隆羊多利的技術帶來了人體修復的醫學前景,並且多能幹細胞人工分化的廣泛進展尤其是神經細胞的人工分化培養成功,更使此領域臨床醫療研究成為必然趨勢。現階段臨床試驗仍有許多方面困擾,但一種農畜繁育技術可以為研究人員提供了最好的途徑,去深入臨床應用研究領域。

  有種家畜育種的生物技術;分割胚半胚移植
它可人工分切一個哺乳動物早期胚泡,然後分切所得的一半鮮胚先植入代理母親子宮發育成個體,並在成年後人工損傷其脊神經(方式可選並且程度可人為控制)模擬各種病理損傷,而另一半深低溫冷凍若幹年(技術上可做到幾十年甚至幾乎無時限)。等待第一個同基因表型的個體成年,並人工損傷其脊神經都完成後,再植入代理母親子宮,使其充分發育並取同 HLA 表型且功能相符的幼稚脊髓細胞,用於各種臨床技術開發。人工分切早期胚泡並應用液氮冷凍技術凍存分切所得一半胚泡,可輕易地人為造成不同齡的同卵雙胞胎,自然界不存在這種狀況,體細胞克隆也可取得這樣兩個個體但其代價太大。這種胚胎切割移植技術是六十年代發展出來的十分成熟的應用技術,醫院的生殖醫學門診及各地市農業生物技術科研部門都具備條件可向其咨詢。以這樣的實驗室動物為材料必將為深入探索細胞移植的細胞組織發生學大開方便之門,甚至於深入到涉及大腦及其各區神經再生在內的所有身體組織的再生研究廣泛觸及這些復雜的身體組織,它可為解決很多實際問題打下基礎。

  在移植的神經細胞為同基因表現型、沒有任何抗原性、並同為脊髓神經細胞、且為低分化的胎兒組織的情況下,就有助於進一步更系統深入探究神經再生的機理與問題。以髓鞘為例,它能幫助正常神經傳導信號,同時又防止指令錯亂,這樣一來大腦發出的下蹲指令才不會同時使腳趾彎曲;髓鞘還防止神經雜亂無章地連接。但在脊髓損傷修復時,它卻盔甲一樣阻礙新神經的生成,在人工切斷實驗動物脊髓後,注射髓鞘抗體進行被動免疫或注射異種髓鞘進行主動免疫時,受傷的自身脊髓不進行任何移植與修復就重新連結生長並顯而易見恢復了功能。目前還未完全了解髓鞘抑制神經再生的各個成分,因此針對所有髓鞘進行廣泛免疫甚至可將未被查出的成分也包括在內實踐証明治療效果顯著。因主動免疫可破壞身體其它部位的髓鞘及其包圍的神經引發多發性硬化,故而“被動免疫”是極佳選擇,單克隆抗體研究領域的人源化轉基因鼠可成為提供可長期應用的抗體的最佳來源,直接免疫所得的多克隆抗體可直接和長期應用。只要實際治療中有完全相容的合適組織供移植未來臨床研究工作前景是極為美好的。

一些重要信息:

  1. 神經軸索外被的髓鞘(myelin, 髓磷脂)中含有一些抑制物,這些抑制物妨礙中樞神經系統軸索的損傷後再生。加拿大 McGill 大學和蒙特利爾大學的一個聯合研究組將含有全部抑制物的髓鞘純化後給小鼠注射,誘導小鼠免疫系統產生抗抑制物抗體。實驗証實,接受髓鞘注射的小鼠,三周後發生脊髓外傷時,損傷部位出現抗體。 55% 接受免疫的小鼠出現中樞神經系統神經細胞再生,對照組無一小鼠有此現象。

      前不久,加拿大 McGill 大學和蒙特利爾大學的一個聯合研究組,在小鼠體內用免疫誘導的方法,使中樞神經系統細胞成功再生(Neuron 1999, 24:639)。有研究者稱,這是近 10 年來脊髓再生研究領域中的一個最令人激動的事件。 早在 1981 年,研究人員就已知道,神經軸索外被的髓鞘(myelin, 髓磷脂)中含有一些抑制物,這些抑制物妨礙中樞神經系統軸索的損傷後再生。目前,人們已經鑒定出 2 種抑制物,現在該研究組正在鑒定第 3 種抑制物。研究者一直在探索能夠阻遏抑制物的方法,以了解脊髓能否再生。由於目前尚不能鑒定和純化所有抑制物,所以研究人員採取另一種方法制備抗抑制物:他們將含有全部抑制物的髓鞘純化後給小鼠注射,誘導小鼠免疫系統產生抗抑制物抗體。實驗証實,接受髓鞘注射的小鼠, 3 周後發生脊髓外傷時,損傷部位出現抗體。 55% 接受免疫的小鼠出現中樞神經系統神經細胞再生,對照組無一小鼠有此現象。 30% ∼ 75% 的神經細胞再生出現在控制肌肉活動的大腦皮質運動神經元部位。下一步需確定小鼠脊髓外傷後,這種疫苗是否有效。

      領導此項研究的 David 教授和有關專家告誡說,在將此研究結果用於人類之前,仍需進行大量工作。必須確定這一方法的安全性,例如,必須証實機體產生的抗抑制物抗體不會損傷認知能力。這項研究結果的意義重大,這種治療的作用可能會超出脊髓外傷的范圍,有可能使發生腦卒中和其他類型腦損傷的患者受益。雖然脊髓外傷是一個很好的研究課題,但許多腦病變時,軸索都會受損(斷離)。卒中時,軸索發生不可逆的損傷,是導致卒中病人癱瘓的主要原因之一。

      北京天壇醫院神經外科主任羅世祺指出,傳統觀點認為,已高度分化的神經細胞不具有繁殖與再生的能力。中樞神經(腦和脊髓)中神經元的數量在胚胎發育期已定,出生後不會再繼續增加。近幾年研究人員發現,妨礙神經軸索損傷後再生的主要因素是神經軸索外被的髓鞘中含有一些抑制物。 McGill 大學和蒙特利爾大學的上述研究意義重大,為治療中樞神經損傷提供了新的手段。但實際上,影響軸索再生的因素很多,且上述實驗結論得自於比較低等的哺乳動物。如要在靈長類動物(如猴)和人類中得出同樣結論,尚有大量工作要做。

  2. 美國馬薩諸塞大學醫學院一研究小組從脊髓中取出未成熟的細胞,然後誘發它們生長,再把細胞移植到一群癱瘓鼠的斷裂脊髓中,結果癱瘓鼠在兩個星期後均能活動,其中一部分在 3 個月內恢復了站立和行走能力。

      據《紐約時報》報道,美國馬薩諸塞大學醫學院一研究小組成功地使癱瘓的實驗鼠恢復了行走功能。這一成果給因脊髓受損或病變而癱瘓的病人康復帶來了希望。 科研人員先從實驗鼠的脊髓中取出未成熟的細胞,然後誘發它們生長,再把細胞移植到一群癱瘓鼠的斷裂脊髓中,結果癱瘓鼠在兩個星期後均能活動,其中一部分在 3 個月內恢復了站立和行走能力。它們盡管不能像正常鼠那樣疾走,但走路很協調,有些實驗鼠在恢復後還活了兩年,而且再沒有喪失行動能力。研究小組負責人查爾斯﹒瓦坎蒂博士說,這些動物不僅恢復了行走能力,還恢復了正常的感覺能力。

  3. 在一些癱瘓病例中,病人體內的巨噬細胞無法到達癱瘓部位,而這種細胞對恢復神經系統功能是至關重要的。謝巴醫學中心近日開始一項新的臨床實驗,將巨噬細胞注入一位下肢癱瘓的患者體內,以幫助恢復患者的中樞神經系統。

      據以色列謝巴醫學中心近日開始一項新的臨床實驗,將巨噬細胞注入一位下肢癱瘓的患者體內,以幫助恢復患者的中樞神經系統。謝巴醫學中心的施瓦茨醫生說,她發現在一些癱瘓病例中,病人體內的巨噬細胞無法到達癱瘓部位,而這種細胞對恢復神經系統功能是至關重要的。 據此間媒體報道,施瓦茨醫生最先是在小白鼠身上進行實驗的。她首先將小白鼠的脊椎切斷,然後把巨噬細胞注入其癱瘓部位。實驗結果表明,在注射巨噬細胞後,小白鼠脊椎斷裂部位有 70% 到 75% 的地方開始長出新的神經纖維並相互連接。幾周之後,這些小白鼠至少部分恢復了對尾巴和後腿的神經控制。 施瓦茨醫生說,近日開始的人體臨床實驗還是首次。

  4. 海軍總醫院脊柱脊髓神經外科主任醫師黃紅雲博士將一種能適應惡劣環境的支持細胞移植到損傷區,結果發現斷裂壞死的神經不僅能夠再生發出側芽,而且神經纖維能穿過一團亂麻狀的瘢痕屏障,到達損傷下段,與斷裂的神經相接,使大白鼠被損傷的神經功能獲得部分恢復。

      從近日海軍總醫院脊柱脊髓神經外科主任醫師黃紅雲博士處獲得的信息,近年黃紅雲博士在美期間先後進入著名的紐約大學、新澤西羅傑斯大學從事脊髓挫裂傷後神經的再生和功能恢復的研究並取得驚人進展。他使用國際公認的動物模型將大白鼠的脊髓完全損傷,大白鼠後半身基本處於癱瘓狀態,只能勉強站立或拖著後腿走動。隨著最新醫學研究取得的突破性進展,因脊髓完全性損傷致殘的患者有了新生的希望:通過一種耐受性極強細胞的支持作用,使斷裂、壞死的神經“起死回生”。研究人員將一種能適應惡劣環境的支持細胞移植到損傷區,結果發現斷裂壞死的神經不僅能夠再生發出側芽,而且神經纖維能穿過一團亂麻狀的瘢痕屏障,到達損傷下段,與斷裂的神經相接,使大白鼠被損傷的神經功能獲得部分恢復,接受實驗的大白鼠可以前後腿比較協調地行走。美國八大脊髓損傷研究中心協作組召集人萬斯﹒楊教授對這個成果給予極高的評價,認為這是迄今脊髓挫裂傷研究取得的最佳結果。其重要意義在於:一,這是脊髓挫裂損傷後的神經再生;二,移植時間是在損傷晚期。這一損傷的研究模型是模擬臨床病人的損傷情況,所以具有非常重要的臨床應用 實驗前景。 黃紅雲博士稱,他將在國內將這一研究應用於臨床。他相信,在這一領域,中國在理論研究上與歐美已經處於同一起跑線,而我國在將理論成果應用於臨床方面更具有國外所不及的獨特優勢,中國成為世界上第一個讓截癱病人重新站起來的國家是完全可能的。

  5. 我國神經科學領域又傳佳音,一項有望使癱瘓病人站立起來的生物技術:人胚神經幹細胞體外培養,在國家自然基金項目實驗基地之一的河南醫科大學獲得成功。
  中樞神經細胞一直被認為是體內最難再生的細胞,一旦這些細胞被破壞,常導致難以治癒的神經功能障礙疾病,如癱瘓等病。神經幹細胞具有分裂增殖和多樣分化性的特點,如果通過細胞移植技術替代被破壞的神經細胞,就可以使癱瘓病人站立起來。 這一重大科研項目,是由河南醫科大學第一附屬醫院神經外科、微生物與免疫教研室和國家自然基金項目主持人張清勇等人聯合進行的。他們首先將胚胎幹細胞分離,然後在體外用特殊的細胞培養液並採用細胞克隆技術使神經幹細胞分裂增殖,“發芽”後形成突起,建立起神經纖維聯系。

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